Vào ngày 23 tháng 9 năm 1942, một tiểu đội 4 binh sĩ Hồng quân thuộc một trung đội của Tiểu đoàn 3, Trung đoàn 42, Sư đoàn súng trường cận vệ số 13, do Thượng sĩ Yakov Pavlov chỉ huy đã vào đóng trong căn nhà nhằm chiếm giữ vị trí có lợi chống lại cuộc tiến công của quân Đức. Đến ngày thứ ba, phần còn lại của trung đội đến tăng viện với 25 binh sĩ, có cả súng máy, súng chống tăng (về sau có cả súng cối) và đạn dược, mìn, và ngôi nhà được củng cố, trở thành một cứ điểm quan trọng trong việc phòng thủ trước sức tiến công của quân Đức.

Ban đầu, việc phòng thủ do Thượng úy Ivan Afanasiev chỉ huy. Theo Chỉ thị 227 của Stalin quyết tâm giữ Stalingrad đến người cuối cùng, Afanasiev đã cho bố trí một hệ thống phòng thủ gồm bốn lớp dây thép gai và bãi mìn, và đặt súng máy trong các cửa sổ hướng về phía quảng trường. Ông cũng cho bố trí một súng chống tăng PTRS-41 trên nóc nhà để phục kích các xe tăng Đức, vốn có lớp giáp mỏng ở phía trên và không thể nhấc cao nòng pháo để bắn vào các xạ thủ. Chiến thuật này đặc biệt hiệu quả khi các xe tăng Đức đến gần ngôi nhà trong vòng 25 mét. Hàng chục xe tăng Đức bị hạ bởi cách này, giúp đội phòng thủ không phải đối mặt với sức xung kích của xe tăng. Một hệ thống giao thông hào cũng được thiết lập, giúp các binh sĩ tham gia phòng thủ để dàng di chuyển giữa các phòng, giữa tầng hầm và các tầng trên, cũng như tuyến tiếp tế với bên ngoài.

Cuộc chiến đấu diễn ra rất ác liệt. Quân Đức tấn công tòa nhà nhiều lần trong ngày nhằm xuyên thủng vị trí phòng thủ lợi hại này. Tuy nhiên, mỗi lần bộ binh Đức với sự hỗ trợ của xe tăng cố gắng vượt qua quảng trường để tấn công, thậm chí có đôi lúc đã tiến vào được tầng trệt của tòa nhà, nhưng đều bị hỏa lực cực mạnh của các binh sĩ Hồng quân từ cả bốn tầng của ngôi nhà đánh bật trở lại.Tuy vậy, lực lượng phòng thủ không phải không có những khó khăn. Trước sức tấn công ác liệt, thương vong cao, Afanasiev và nhiều chỉ huy trung đội bị thương hoặc tử trận, là người có cấp bậc cao nhất còn lại, Pavlov nắm quyền chỉ huy trung đội. Mặc dù hầu như không được tăng viện về người, nhưng nguồn tiếp vận vẫn được cố gắng duy trì qua tuyến giao thông hào và thuyền qua sông Volga, bất chấp sự oanh tạc của máy bay và pháo binh Đức. Tuy vậy nhưng lương thực đặc biệt là nước uống vẫn rất khan hiếm. Thiếu giường, các binh sĩ đã cố gắng ngủ trên các tấm len rách để chống lại cái lạnh mùa đông và cái nóng của lửa đạn.

Nhưng dù sao thì các binh sĩ Hồng quân đã hoàn thành nhiệm vụ. Khi lực lượng giải vây đến, chỉ còn 4 binh sĩ sống sót trong ngôi nhà, trong đó có cả Pavlov. Tính ra, Pavlov và những người đồng đội của ông đã giữ vững tới hơn 2 tháng một ngôi nhà vốn chỉ được thiết kể để ở trước sức tấn công mãnh liệt của quân đội Đức Quốc xã (từ ngày 23 tháng 9 năm 1942 đến ngày 25 tháng 11 năm 1942), trước khi họ được giải nguy bởi cuộc phản công của Hồng quân. Từ đó trở đi, ngôi nhà được gọi bằng cái tên "Ngôi nhà của Pavlov".